Báo giá/Hợp tác

Điều trị ung thư cho người mang mầm bệnh BRCA1/2

19/09/2024
Lượt xem: 52
Ung thư do di truyền là một trong những thách thức lớn trong y học hiện đại, và biến thể BRCA1 và BRCA2 là hai trong số những yếu tố nguy cơ di truyền quan trọng nhất dẫn đến ung thư. Những người mang biến thể gây bệnh BRCA1/2 có nguy cơ cao mắc nhiều loại ung thư, bao gồm ung thư vú, buồng trứng ở phụ nữ, và ung thư tuyến tiền liệt ở nam giới. Bài viết này của trung tâm phục hồi hệ bạch huyết Mani Healing Care sẽ đi sâu vào các chiến lược điều trị đặc thù dành cho những người mang mầm bệnh BRCA1/2, giúp họ có được cái nhìn tổng quan về các phương pháp điều trị tiên tiến và phù hợp.

I. Chiến lược điều trị ung thư vú

1. Các đặc điểm lâm sàng và phân tử độc đáo của ung thư vú liên quan đến BRCA1/2

Ung thư vú liên quan đến BRCA1 có nhiều khả năng được phân loại là loại âm tính ba (TNBC), (ví dụ, thiếu thụ thể hormone [HR] hoặc thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người 2 [HER2]). Ung thư vú liên quan đến BRCA2 có nhiều khả năng là dương tính với HR, mặc dù TNBC được đại diện quá mức khi so sánh với ung thư vú lẻ tẻ.

Trong các nghiên cứu chuyển dịch về ung thư vú nguyên phát, các gen có tần suất biến đổi thể xác cao nhất ở ung thư vú đột biến BRCA1/2 bao gồm TP53PIK3CA. Sự bất ổn vi vệ tinh dường như loại trừ lẫn nhau đối với các loại ung thư này.

Các dấu ấn sinh học có liên quan đến việc chăm sóc ung thư, chẳng hạn như các biện pháp thiếu hụt tái tổ hợp tương đồng (HRD) hoặc gánh nặng đột biến khối u, dường như phù hợp với quỹ đạo của các bệnh ung thư vú liên quan đến BRCA1/2 , mặc dù các tập dữ liệu hiện tại còn hạn chế.

Những người mang biến thể gây bệnh BRCA1/2 có nguy cơ cao mắc nhiều loại ung thư

2. Liệu pháp toàn thân cho bệnh ung thư vú liên quan đến BRCA1/2

a. Hóa trị

Ung thư vú liên quan đến BRCA1/2 hiện đang được điều trị bằng các tác nhân hóa trị liệu tiêu chuẩn. Các tác nhân mới hơn, chẳng hạn như lurbinectedin, đang được nghiên cứu.

Một câu hỏi đang được quan tâm là việc sử dụng hóa trị liệu bạch kim cho TNBC trong cả điều trị tân bổ trợ và di căn.

Nhiều nghiên cứu trong giai đoạn đầu của bệnh ung thư vú chưa chỉ ra lợi ích rõ ràng của cisplatin đối với người mang gen BRCA1/2 dòng mầm.

  • Năm mươi đối tượng có biến thể gây bệnh BRCA1/2 đã tham gia thử nghiệm GeparSixto. Việc bổ sung hóa trị liệu dựa trên platinum không cải thiện tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về mặt bệnh lý (PCR) cho những bệnh nhân này (kiểm tra tương tác: tỷ lệ chênh lệch [OR], 0,68; khoảng tin cậy 95% [CI], 0,17–2,68; P  = .58.
  • Thử nghiệm BrighTNess đã ghép các đối tượng có biến thể gây bệnh BRCA1/2 dòng mầm và TNBC giai đoạn đầu theo tỷ lệ 1:2 với nhóm đối chứng bị ung thư vú và không có biến thể BRCA1/2 để đánh giá lợi ích của hóa trị liệu bằng bạch kim với chất ức chế poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) (veliparib). Tỷ lệ PCR đối với người mang BRCA1/2 không cải thiện với carboplatin (OR, 0,24; 95% CI, 0,04–1,24; P  = .09) hoặc với sự kết hợp của carboplatin và veliparib (OR, 0,44; 95% CI, 0,10–1,84; P  = .26).
  • Một phân tích hồi cứu, thực tế về nhóm Chiến lược dịch tễ học và Kinh tế y tế (ESME) cho thấy hóa trị liệu tuyến đầu dựa trên bạch kim có liên quan đến số liệu sống sót tốt hơn khi được sử dụng trước thuốc ức chế PARP ở 300 bệnh nhân có biến thể BRCA1/2 dòng mầm.
  • Một phân tích tổng hợp đã báo cáo sự khác biệt về tỷ lệ PCR giữa những người mang gen BRCA dòng mầm trong các thử nghiệm sử dụng liệu pháp đơn trị cisplatin và trong các thử nghiệm sử dụng liệu pháp kết hợp cisplatin.

Trong bối cảnh ung thư vú di căn, Thử nghiệm ung thư vú ba âm tính (thử nghiệm TNT) đã so sánh carboplatin với docetaxel ở 43 đối tượng có biến thể gây bệnh dòng mầm BRCA1/2. Những bệnh nhân này có phản ứng với carboplatin lớn hơn so với docetaxel (tỷ lệ đáp ứng khách quan [ORR], 68% ở 17 trong số 25 đối tượng được điều trị bằng carboplatin so với 33,3% ở 6 trong số 18 đối tượng được điều trị bằng docetaxel; chênh lệch tuyệt đối, 34,7%; P  = .03). Thời gian sống không tiến triển (PFS) là 6,8 tháng ở những người tham gia được điều trị bằng carboplatin và 4,4 tháng ở những người tham gia được điều trị bằng docetaxel (kiểm tra tương tác: P  = .002). Các giá trị thời gian sống tổng thể (OS) không khác nhau giữa hai nhóm.

Trong khi hiệu quả của liệu pháp bạch kim đang được nghiên cứu ở nhóm bệnh nhân này, những bệnh nhân mắc bệnh ung thư vú liên quan đến BRCA1/2 có nhiều khả năng được bác sĩ ung thư chỉ định liệu pháp bạch kim, theo dữ liệu của Chương trình giám sát, dịch tễ học và kết quả cuối cùng (SEER).

Độc tính hóa trị không được biết là tăng ở những người mang gen BRCA1/2. Một phân tích thực tế về 543 người mang gen BRCA1/2 bị ung thư vú từ Hoa Kỳ, Châu Âu và Israel cho thấy tỷ lệ buồn nôn và giảm bạch cầu trung tính tương tự nhau ở những người được điều trị bằng hóa trị liệu dựa trên bạch kim và không phải bạch kim. Tuy nhiên, tỷ lệ thiếu máu tăng ở những bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị liệu không phải bạch kim (hóa trị liệu không phải bạch kim, 38%; hóa trị liệu dựa trên bạch kim, 20%).

b. Liệu pháp nhắm mục tiêu: Thuốc ức chế PARP cho bệnh ung thư vú

Chất ức chế PARP đã chứng minh được lợi ích của OS đối với bệnh nhân ung thư vú liên quan đến BRCA trong điều trị bổ trợ và lợi ích của PFS (nhưng không phải OS) trong điều trị di căn.

Olaparib được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận để điều trị bổ trợ cho những bệnh nhân mắc ung thư vú có TNBC/HR dương tính có nguy cơ cao và biến thể gây bệnh BRCA1/2 dòng mầm . Sự chấp thuận này dựa trên thử nghiệm OlympiA : một nghiên cứu giai đoạn III ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược trên 1.836 bệnh nhân mắc ung thư vú có TNBC/HR dương tính có nguy cơ cao đã hoàn thành hóa trị tân bổ trợ/bổ trợ, phẫu thuật và xạ trị.

Điểm cuối chính của thử nghiệm là tỷ lệ sống không bệnh xâm lấn (IDFS) sau 3 năm. IDFS xảy ra ở 87,5% số người tham gia trong nhóm olaparib và 80,4% số người tham gia trong nhóm giả dược (tỷ lệ nguy cơ [HR] đối với bệnh ở xa hoặc tử vong là 0,57; 99,5% CI là 0,39–0,83; P < .001). Năm 2022, thử nghiệm OlympiA cũng báo cáo lợi ích về hệ điều hành (HR, 0,68; 98,5% CI, 0,47–0,97; P = 0,009), với tỷ lệ sống sót sau 4 năm là 89,8% ở nhóm olaparib và 86,4% ở nhóm giả dược.

FDA đã chấp thuận olaparib và talazoparib để điều trị ung thư vú di căn liên quan đến BRCA1/2 . Các phê duyệt này được cấp dựa trên các thử nghiệm OlympiAD và EMBRACA:

  • OlympiAD (2017): Nghiên cứu giai đoạn III ngẫu nhiên trên olaparib 302 bệnh nhân ung thư vú di căn. Nhóm đối chứng được dùng hóa trị liệu theo lựa chọn của bác sĩ (capecitabine, vinorelbine hoặc eribulin). Điểm cuối chính của thử nghiệm là PFS, được cải thiện ở những bệnh nhân được dùng olaparib (HR cho sự tiến triển của bệnh hoặc tử vong, 0,58; 95% CI, 0,43–0,80; P < .001). Trong nghiên cứu theo dõi năm 2019, thử nghiệm báo cáo không có sự khác biệt đáng kể nào về OS (HR, 0,90; 95% CI, 0,66–1,23; P = .513), mặc dù kết quả sống sót tốt hơn ở những bệnh nhân không được hóa trị liệu.
  • EMBRACA (2017): Nghiên cứu giai đoạn III ngẫu nhiên về talazoparib trên 431 bệnh nhân ung thư vú di căn. Nhóm đối chứng được dùng hóa trị liệu theo lựa chọn của bác sĩ (capecitabine, eribulin, vinorelbine hoặc gemcitabine). Điểm cuối chính của thử nghiệm là PFS, cải thiện ở những bệnh nhân được dùng talazoparib (HR đối với tiến triển của bệnh hoặc tử vong, 0,54; 95% CI, 0,41–0,71; P < .001). Trong nghiên cứu theo dõi năm 2020, thử nghiệm cũng báo cáo không có sự khác biệt đáng kể nào về OS (HR, 0,848; 95% CI, 0,67–1,073; P = .17).

Veliparib đã chứng minh kết quả ban đầu đầy hứa hẹn ở nhóm bệnh nhân này trong nghiên cứu BROCADE3 giai đoạn III. Pamiparib cũng đã được đánh giá trong một nghiên cứu giai đoạn II và cho thấy kết quả ban đầu đầy hứa hẹn. Nghiên cứu BRAVO giai đoạn III về niraparib đã bị chấm dứt do kiểm duyệt thông tin ở nhóm đối chứng.

Nhiều thử nghiệm lâm sàng liên quan đến bệnh nhân ung thư vú giai đoạn đầu và di căn đang nghiên cứu việc sử dụng chất ức chế PARP kết hợp với các tác nhân sửa chữa tổn thương DNA khác, liệu pháp miễn dịch và các liệu pháp nhắm mục tiêu khác để cải thiện phản ứng cũng như mở rộng nhóm bệnh nhân có thể được hưởng lợi.

Một câu hỏi đang được đặt ra là nguy cơ mắc hội chứng loạn sản tủy (MDS)/bệnh bạch cầu cấp tính liên quan đến liệu pháp ức chế PARP. Trong một phân tích tổng hợp về tính an toàn của các thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên sử dụng liệu pháp ức chế PARP (bao gồm các thử nghiệm OlympiAD và EMBRACA), 5% các trường hợp mắc MDS/bệnh bạch cầu liên quan đến điều trị xảy ra ở những bệnh nhân ung thư vú. Những kết quả này có thể sẽ thay đổi khi có thêm nhiều nghiên cứu và theo dõi hơn.

Sự hiểu biết về tác động của các đột biến BRCA1/2 giúp tăng cường khả năng phát hiện sớm bệnh 

c. Liệu pháp nhắm mục tiêu khác

Ung thư vú liên quan đến BRCA1/2 hiện đang được điều trị bằng các tác nhân trị liệu nhắm mục tiêu tiêu chuẩn.

Các nghiên cứu ban đầu cho thấy rằng những bệnh nhân mắc ung thư vú liên quan đến BRCA1BRCA2 có thể không đáp ứng tốt với thuốc ức chế kinase phụ thuộc cyclin (CDK) 4/6 hàng đầu được dùng cho những người mắc ung thư vú di căn. Tuy nhiên, đây vẫn là một lĩnh vực nghiên cứu tích cực.

d. Liệu pháp miễn dịch

Ung thư vú liên quan đến BRCA1/2 hiện đang được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch, theo tiêu chuẩn chăm sóc. Tuy nhiên, vẫn chưa biết cách tốt nhất để tích hợp các phê duyệt hiện có của FDA đối với liệu pháp miễn dịch ở những bệnh nhân mắc TNBC dùng thuốc ức chế PARP và mắc ung thư vú liên quan đến BRCA1/2 dòng mầm.

Một số thử nghiệm kết hợp nhỏ đã được tiến hành ở những cá nhân bị ung thư vú. Mặc dù một số bệnh nhân đáp ứng với sự kết hợp của chất ức chế PARP và liệu pháp miễn dịch, nhưng kết luận về lợi ích bị hạn chế bởi các thiết kế không ngẫu nhiên và các chất ức chế PARP/thuốc miễn dịch khác nhau.

Việc sử dụng liệu pháp miễn dịch ở những bệnh nhân có biến thể gây bệnh BRCA1/2 và kết hợp với chất ức chế PARP vẫn là một lĩnh vực nghiên cứu tích cực chính.

3. Bảo tồn vú và xạ trị ở những người mang gen BRCA1/2

Trong khi phẫu thuật cắt bỏ khối u vú cộng với xạ trị đã trở thành liệu pháp tại chỗ-khu vực tiêu chuẩn cho phụ nữ mắc ung thư vú giai đoạn đầu, việc sử dụng phương pháp này ở những phụ nữ có khuynh hướng di truyền mắc ung thư vú nhưng không chọn cắt bỏ vú hai bên ngay lập tức lại phức tạp hơn. Những lo ngại ban đầu về khả năng xạ trị có thể gây ra khối u hoặc gây độc tính quá mức ở những người mang biến thể gây bệnh BRCA1/BRCA2 là không có cơ sở. Mặc dù vậy, tỷ lệ ung thư vú nguyên phát thứ hai vẫn tăng, điều này có thể ảnh hưởng đến quyết định điều trị.

Do nguy cơ mắc ung thư vú nguyên phát thứ hai đã được xác định là tăng lên, có thể lên tới 60% ở những phụ nữ trẻ mắc các biến thể gây bệnh BRCA1, những người mang gen BRCA1/BRCA2 thường chọn cắt bỏ vú hai bên vào thời điểm chẩn đoán ung thư ban đầu của họ.

Tuy nhiên, một số nghiên cứu ủng hộ việc sử dụng liệu pháp bảo tồn vú như một lựa chọn hợp lý để điều trị khối u nguyên phát. Nguy cơ tái phát cùng bên sau 10 năm được ước tính là từ 10% đến 15% và tương tự như ở những người không mang gen. Các nghiên cứu có thời gian theo dõi dài hơn chứng minh rằng nguy cơ xảy ra các biến cố vú cùng bên sau 15 năm cao tới 24%, chủ yếu là do ung thư vú thứ hai cùng bên (thay vì tái phát khối u nguyên phát).

Trong một nghiên cứu trên 1.947 phụ nữ Trung Quốc liên tiếp được điều trị bằng phương pháp bảo tồn vú đối với ung thư vú nguyên phát (103 người có biến thể gây bệnh ở BRCA1 / BRCA2 và 1.844 người không mang gen), tỷ lệ phát triển khối u vú cùng bên (bệnh nguyên phát mới hoặc tái phát) là 3,9% ở những người mang biến thể gây bệnh và 2% ở những người không mang gen ( P = .16).

Tuy nhiên, trong những trường hợp này, tỷ lệ chính mới cao hơn đáng kể ở những người có biến thể gây bệnh so với những người không mang gen (lần lượt là 3,9% so với 0,6%; P < .01). Mặc dù không hoàn toàn nhất quán trong các nghiên cứu, xạ trị, hóa trị, cắt bỏ buồng trứng và tamoxifen có liên quan đến việc giảm nguy cơ mắc các biến cố cùng bên, như trường hợp ung thư vú lẻ tẻ.

Nguy cơ ung thư vú đối bên (CBC) dường như không khác biệt ở những phụ nữ trải qua liệu pháp bảo tồn vú so với cắt bỏ vú một bên, cho thấy không có thêm nguy cơ mắc CBC từ bức xạ phân tán. Phát hiện này được hỗ trợ bởi một nghiên cứu ca chứng dựa trên dân số đối với những phụ nữ được chẩn đoán mắc ung thư vú trước 55 tuổi.

Tất cả phụ nữ đều được phân tích kiểu gen BRCA1 / BRCA2. Mặc dù có nguy cơ mắc CBC gấp bốn lần đáng kể ở những người mang gen so với những người không mang gen, những người mang gen đã tiếp xúc với xạ trị trong lần đầu tiên không có nguy cơ mắc CBC cao hơn so với những người mang gen không tiếp xúc. Cuối cùng, không thấy sự khác biệt nào về OS ở năm thứ 15 giữa những người mang gen biến thể gây bệnh BRCA1 / BRCA2 lựa chọn liệu pháp bảo tồn vú và những người mang gen lựa chọn cắt bỏ vú.

Sự kết hợp giữa phương pháp điều trị tiên tiến và chẩn đoán chính xác mang lại hy vọng trong cuộc chiến chống ung thư

II. Chiến lược điều trị ung thư buồng trứng

Các cơ chế phân tử giải thích tiên lượng được cải thiện trong các bệnh ung thư buồng trứng liên quan đến BRCA di truyền vẫn chưa được biết rõ nhưng có thể liên quan đến chức năng của gen BRCA. Các gen BRCA đóng vai trò quan trọng trong việc kích hoạt điểm kiểm soát chu kì tế bào và trong việc sửa chữa DNA bị hư hỏng thông qua tái tổ hợp tương đồng. Ngoài BRCA, các gen khác duy trì tái tổ hợp tương đồng, chẳng hạn như ATM, BARD1, PALB2, BRIP1, RAD51, BLM, CHEK2NBN. Kiểm tra di truyền toàn diện trên số lượng lớn các bệnh ung thư buồng trứng đã chỉ ra rằng khoảng 50% khối u buồng trứng thanh dịch có thể có các biến thể soma hoặc biến thể dòng mầm dẫn đến tái tổ hợp tương đồng bị lỗi.

Sự thiếu hụt trong quá trình sửa chữa tương đồng có thể làm suy yếu khả năng sửa chữa các liên kết chéo DNA của tế bào do một số tác nhân hóa trị liệu nhất định gây ra, chẳng hạn như cisplatin. Dữ liệu tiền lâm sàng đã chứng minh rằng BRCA1 ảnh hưởng đến độ nhạy cảm với hóa chất ở các dòng tế bào ung thư vú và ung thư buồng trứng. Giảm biểu hiện protein BRCA1 đã được chứng minh là làm tăng độ nhạy cảm với hóa chất cisplatin.

Bệnh nhân ung thư buồng trứng liên quan đến BRCA đã cho thấy phản ứng cải thiện với cả hóa trị liệu tuyến đầu và hóa trị liệu dựa trên bạch kim tiếp theo so với bệnh nhân ung thư lẻ tẻ, điều này có thể góp phần vào kết quả tốt hơn của họ.

Phụ nữ mắc ung thư buồng trứng có khối u có HRD, do biến thể dòng mầm hoặc biến thể soma, có khả năng sống sót cao hơn so với phụ nữ có tái tổ hợp tương đồng nguyên vẹn. Hầu hết các biến thể gen sửa chữa tái tổ hợp tương đồng bao gồm các biến thể soma hoặc biến thể dòng mầm trong BRCA1BRCA2 , với một phần ba do các biến thể trong các gen sửa chữa tương đồng khác đóng góp.

Chất ức chế con đường PARP đã được nghiên cứu để điều trị ung thư buồng trứng thiếu BRCA1 hoặc BRCA2. Trong khi PARP tham gia vào quá trình sửa chữa các đứt gãy mạch đơn bằng cách sửa chữa cắt bỏ bazơ, BRCA1BRCA2 hoạt động trong quá trình sửa chữa các đứt gãy DNA mạch đôi bằng cách tái tổ hợp tương đồng.

Do đó, người ta đưa ra giả thuyết rằng việc ức chế sửa chữa cắt bỏ bazơ bằng cách ức chế PARP trong các khối u thiếu BRCA1 hoặc BRCA2 dẫn đến tăng cường chết tế bào, vì hai cơ chế sửa chữa riêng biệt sẽ bị tổn hại - khái niệm về khả năng gây tử vong tổng hợp. Khái niệm tương tự có thể áp dụng cho các khối u có HRD và do đó, chất ức chế PARP có thể được sử dụng rộng rãi ở những phụ nữ có khối u có bất kỳ khiếm khuyết tái tổ hợp tương đồng nào ngoài các biến thể gây bệnh trong gen BRCA.

Trong thực hành lâm sàng, có nhiều xét nghiệm khối u khác nhau để xác định khối u HRD, tùy theo phương pháp và định nghĩa. Nhiều nghiên cứu hơn về chất ức chế PARP trong ung thư buồng trứng HRD vẫn đang được tiến hành.

2.1. Liệu pháp toàn thân với thuốc ức chế PARP cho bệnh ung thư buồng trứng

a. Olaparib

Các nghiên cứu đã sử dụng chất ức chế PARP trong ung thư buồng trứng sau khi hóa trị liệu dựa trên platinum. Một nghiên cứu giai đoạn I về olaparib, một chất ức chế PARP đường uống, đã chứng minh khả năng dung nạp và hoạt động ở những người mang biến thể gây bệnh BRCA1BRCA2 với ung thư buồng trứng, vú và tuyến tiền liệt.

 Một thử nghiệm giai đoạn II với hai liều olaparib khác nhau đã chứng minh khả năng dung nạp và hiệu quả ở những bệnh nhân ung thư buồng trứng tái phát và các biến thể gây bệnh BRCA1 hoặc BRCA2. Tỷ lệ đáp ứng chung là 33% (11 trong số 33 bệnh nhân) trong nhóm dùng 400mg hai lần mỗi ngày và 13% (3 trong số 24 bệnh nhân) trong nhóm dùng 100 mg hai lần mỗi ngày (tức là 16 viên nang mỗi ngày).

Các tác dụng phụ thường gặp nhất là buồn nôn nhẹ và mệt mỏi. Ngoài những bệnh nhân có biến thể gây bệnh BRCA1 hoặc BRCA2 dòng mầm , chất ức chế PARP cũng có thể hữu ích ở những bệnh nhân ung thư buồng trứng và đột biến BRCA1 hoặc BRCA2 thể xác hoặc có sự im lặng biểu sinh của các gen.

Một số nghiên cứu điều trị giai đoạn II đã khám phá hiệu quả của olaparib ở những bệnh nhân ung thư buồng trứng tái phát, trong cả bệnh nhạy cảm với bạch kim và bệnh kháng bạch kim. Olaparib ở liều 400mg hai lần mỗi ngày đã được sử dụng trong một nghiên cứu một nhóm để điều trị phổ 298 bệnh ung thư liên quan đến BRCA , bao gồm vú, tuyến tụy, tuyến tiền liệt và buồng trứng. Trong số 193 phụ nữ bị ung thư buồng trứng được điều trị bằng olaparib, 31% có đáp ứng và 40,4% có bệnh ổn định kéo dài ít nhất 8 tuần. Trong số 154 phụ nữ trước đó được điều trị bằng ít nhất ba phác đồ hóa trị, tỷ lệ đáp ứng chung tương tự là 30% đã được ghi nhận, với thời gian đáp ứng trung bình tương đương là 8,2 tháng đối với bệnh nhạy cảm với bạch kim và 8,0 tháng đối với bệnh kháng bạch kim.

Một nghiên cứu khác trên 173 bệnh nhân mắc bệnh nhạy cảm với bạch kim đã được điều trị bằng paclitaxel/carboplatin cộng với olaparib so với chỉ dùng paclitaxel/carboplatin. PFS dài hơn đáng kể ở nhóm olaparib so với nhóm đối chứng (12,2 so với 9,6 tháng) (HR, 0,51; 95% CI, 0,34–0,77), đặc biệt là ở nhóm bệnh nhân có biến thể gây bệnh BRCA (HR, 0,21; 95% CI, 0,08–0,55). Không có sự khác biệt về OS giữa nhóm olaparib và nhóm đối chứng.

Ngược lại, các nghiên cứu khác phát hiện ra rằng tình trạng BRCA không dự đoán được lợi thế sống sót ở những phụ nữ bị ung thư buồng trứng nhạy cảm với platinum được điều trị bằng olaparib.

Một thử nghiệm nhãn mở ngẫu nhiên đã chỉ định 90 phụ nữ bị ung thư buồng trứng nhạy cảm với platinum tái phát dùng olaparib hoặc cediranib và olaparib. PFS trung bình dài hơn đáng kể với sự kết hợp (17,7 tháng so với 9 tháng) (HR, 0,42; 95% CI, 0,23–0,76). Phân tích phân nhóm cho thấy sự kết hợp cediranib và olaparib dẫn đến PFS dài hơn đáng kể ở 43 bệnh nhân BRCA kiểu hoang dã/không xác định so với tác nhân đơn lẻ olaparib (16,5 tháng so với 5,7 tháng) (HR, 0,32; P = 0,008) và xu hướng nhỏ hơn về tăng PFS ở 47 phụ nữ có biến thể gây bệnh BRCA (19,4 tháng so với 16,5 tháng) (HR, 0,55; P = 0,16).

Trong một nghiên cứu khác, những phụ nữ mắc biến thể gây bệnh BRCA1/BRCA2 và ung thư buồng trứng tái phát trong vòng 12 tháng sau khi dùng phác đồ điều trị dựa trên bạch kim trước đó được chỉ định ngẫu nhiên để dùng liposome doxorubicin hydrochloride (Doxil) (n = 33) so với olaparib liều 200 mg x 2 lần/ngày (n = 32) so với olaparib liều 400mg x 2 lần/ngày (n = 32).

Nghiên cứu này không cho thấy sự khác biệt về PFS giữa các nhóm, đây là điểm cuối chính. Điều đáng chú ý là nhánh liposome doxorubicin hydrochloride có tỷ lệ đáp ứng cao hơn dự kiến, phù hợp với các nghiên cứu khác chứng minh rằng ung thư buồng trứng liên quan đến BRCA1/BRCA2 có thể nhạy cảm hơn với loại thuốc này so với ung thư buồng trứng lẻ tẻ.

Một nghiên cứu khác đã chứng minh phản ứng đáng kể với olaparib ở những bệnh nhân ung thư buồng trứng tái phát, bao gồm những bệnh nhân có biến thể gây bệnh BRCA1/BRCA2 (ORR, 41%) và những bệnh nhân không có biến thể gây bệnh BRCA1/BRCA2 (ORR, 24%). Nghiên cứu này nhấn mạnh rằng một số ung thư buồng trứng lẻ tẻ, đặc biệt là những ung thư có mô học thanh dịch cấp độ cao, có thể có các đặc tính tương tự như các khối u liên quan đến biến thể gây bệnh BRCA1/BRCA2 .

Với tư cách là phương pháp điều trị duy trì, olaparib đã cho thấy cải thiện đáng kể PFS ở bệnh ung thư buồng trứng tái phát nhạy cảm với bạch kim. Trong một nghiên cứu có đối chứng ngẫu nhiên trên 265 bệnh nhân, những người dùng olaparib có PFS là 8,4 tháng so với 4,8 tháng ở những người dùng giả dược (HR, 0,35; 95% CI, 0,25–0,49).

Trong nhóm, 136 bệnh nhân có biến thể gây bệnh BRCA đã chứng minh lợi ích lớn nhất với olaparib so với giả dược, với PFS là 11,2 so với 4,3 tháng (HR, 0,18; 95% CI, 0,1–0,31). Không có sự khác biệt về OS được quan sát thấy trong toàn bộ nhóm hoặc ở những người mang biến thể gây bệnh BRCA . Một phân tích thăm dò sau đó đã loại trừ những bệnh nhân có biến thể gây bệnh BRCA đã dùng chất ức chế PARP tại thời điểm tiến triển để giảm thiểu ảnh hưởng gây nhiễu đến OS. Trong nhóm 97 bệnh nhân này, HR OS được cải thiện là 0,52 (95% CI, 0,28–0,97) có liên quan đến olaparib, so với giả dược.

Dữ liệu Nghiên cứu 19 trưởng thành hơn, sau hơn 5 năm theo dõi, cho thấy xu hướng có lợi cho OS nhưng không đạt ngưỡng ý nghĩa tiên nghiệmP < .0001 với olaparib so với giả dược trong toàn bộ nhóm (29,8 tháng so với 27,8 tháng; HR, 0,73; 95% CI, 0,55–0,96) hoặc trong số những người mang biến thể gây bệnh BRCA được điều trị bằng olaparib (24,5 tháng so với 26,6 tháng; HR, 0,62; 95% CI, 0,41–0,94).

Viên nén olaparib đã được chứng minh là liệu pháp duy trì hiệu quả, so với giả dược, ở một nhóm phụ nữ tương tự mắc ung thư buồng trứng tái phát, nhạy cảm với bạch kim và Các biến thể gây bệnh BRCA (thử nghiệm SOLO2). Olaparib dẫn đến PFS trung bình là 19,1 tháng so với 5,5 tháng đối với giả dược (HR, 0,30; 95% CI, 0,22–0,41). Viên nén Olaparib mang lại lợi thế là giảm gánh nặng thuốc hàng ngày (hai viên hai lần mỗi ngày) so với 16 viên nang mỗi ngày.

Olaparib đã chứng minh lợi ích đáng kể như là phương pháp điều trị duy trì ở những phụ nữ mới được chẩn đoán mắc ung thư buồng trứng giai đoạn tiến triển liên quan đến BRCA sau khi đáp ứng với phương pháp điều trị chính.

Thử nghiệm SOLO-1 đã chỉ định ngẫu nhiên 391 phụ nữ có biến thể gây bệnh BRCA để được dùng olaparib 300 mg hai lần mỗi ngày (n = 260) hoặc giả dược (n = 131) trong 2 năm sau các ca phẫu thuật chính và hóa trị liệu dựa trên platinum. Sau thời gian theo dõi trung bình là 41 tháng, những phụ nữ dùng olaparib có nguy cơ tiến triển bệnh hoặc tử vong thấp hơn 70% so với những phụ nữ dùng giả dược với thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS) được cải thiện ước tính khoảng 3 năm.

Trong vòng 3 năm, bệnh tiến triển hoặc tử vong xảy ra ở 102 trong số 260 phụ nữ (39%) trong nhóm dùng olaparib và 96 trong số 131 phụ nữ (73%) trong nhóm dùng giả dược. Có lợi ích sống sót lâu dài trong tối đa 5 năm theo dõi. Các tác dụng phụ dẫn đến việc giảm liều ở 28% bệnh nhân và ngừng liều ở hơn một nửa số bệnh nhân. Mệt mỏi và buồn nôn là các tác dụng phụ phổ biến và là lý do để giảm liều.

b. Rucaparib

Rucaparib là chất ức chế phân tử nhỏ của PARP-1, -2 và -3 và đã được chấp thuận tại Hoa Kỳ để điều trị ung thư buồng trứng liên quan đến dòng mầm BRCA1 / BRCA2 tiến triển vào tháng 12 năm 2016. Một nghiên cứu giai đoạn II cho thấy liều liên tục mang lại tỷ lệ đáp ứng tốt hơn so với liều ngắt quãng ở những phụ nữ mắc ung thư vú và buồng trứng liên quan đến BRCA gây bệnh.

Một nghiên cứu tìm liều giai đoạn I/II tiếp theo đã chọn liều 600mg hai lần mỗi ngày trên cơ sở độc tính có thể kiểm soát được và tỷ lệ đáp ứng là 59,5% ở 42 phụ nữ mắc ung thư thanh dịch cấp độ cao liên quan đến BRCA tái phát, dòng mầm đã được điều trị từ hai đến bốn phác đồ điều trị trước đó. Các độc tính phổ biến ở mức độ 3 bao gồm mệt mỏi, buồn nôn và thiếu máu.

Nghiên cứu giai đoạn II ARIEL-2 phát hiện ra rằng rucaparib có hiệu quả trong điều trị ung thư buồng trứng tái phát, cấp độ cao, nhạy cảm với platinum ở những phụ nữ có biến thể BRCA, nhưng cũng ở những phụ nữ BRCA kiểu hoang dã có mất dị hợp tử bộ gen cao (LOH), đây là dấu hiệu có khả năng của ung thư HRD.

Nghiên cứu đã tuyển dụng 206 phụ nữ, trong đó 40 người có biến thể gây bệnh dòng mầm hoặc biến thể soma ở BRCA . 82 người khác là BRCA kiểu hoang dã nhưng có LOH cao. PFS trung bình dài hơn đáng kể ở nhóm biến thể BRCA (12,8 tháng) (HR, 0,27; 95% CI, 0,16–44) và nhóm LOH cao (5,8 tháng) (HR, 0,62; 95% CI, 0,42–0,90), so với nhóm LOH thấp (5,2 tháng). Các tác giả kết luận rằng cả trạng thái biến thể BRCA và điểm LOH, như một chất thay thế cho HRD, đều là những yếu tố dự báo phân tử về độ nhạy cảm với rucaparib ở những phụ nữ mắc bệnh ung thư buồng trứng tái phát, nhạy cảm với bạch kim, cấp độ cao.

Một thử nghiệm giai đoạn III đã đánh giá rucaparib so với giả dược ở 576 phụ nữ bị ung thư buồng trứng tái phát, nhạy cảm với platinum, cấp độ cao sau khi đáp ứng với hóa trị liệu platinum bậc hai hoặc cao hơn. Nghiên cứu phát hiện ra rằng 196 phụ nữ có các biến thể gây bệnh BRCA: 130 biến thể dòng mầm và 56 biến thể soma. PFS trung bình của những phụ nữ trong nhóm rucaparib là 10,8 so với 5,4 tháng (HR, 0,35; 95% CI, 0,30–0,45).

PFS trung bình kéo dài nhất ở ung thư buồng trứng liên quan đến BRCA : 16,6 tháng ở nhóm rucaparib so với 5,4 tháng ở nhóm giả dược (HR, 0,23; 95% CI, 0,16–0,34). Ở những phụ nữ bị ung thư HRD, PFS trung bình là 13,6 so với 5,4 tháng (HR, 0,32; 95% CI, 0,24–0,42). Trên cơ sở các dữ liệu này, các tác giả kết luận rằng chỉ riêng độ nhạy với bạch kim là một dấu hiệu đủ để dự đoán lợi ích từ rucaparib ở những phụ nữ mắc bệnh ung thư buồng trứng giai đoạn tiến triển cao, mà không cần phải xét nghiệm HRD hoặc BRCA bổ sung.

c. Niraparib

Niraparib là chất ức chế chọn lọc PARP-1 và -2. Một nghiên cứu tìm liều giai đoạn I đã quan sát thấy tỷ lệ đáp ứng là 42% với 300 mg mỗi ngày ở những phụ nữ bị khối u rắn tái phát liên quan đến BRCA. Trong một nhóm 500 bệnh nhân bị ung thư buồng trứng tái phát nhạy cảm với bạch kim, 234 người được điều trị duy trì bằng niraparib và 116 người được dùng giả dược (thử nghiệm NOVA ).Việc duy trì bằng niraparib dẫn đến cải thiện PFS ở những người mang biến thể gây bệnh BRCA (ở thời điểm 21 tháng) và ở những bệnh nhân kiểu hoang dã có HRD dương tính (ở thời điểm 12 tháng) so với những bệnh nhân kiểu hoang dã không có khối u HRD dương tính (ở thời điểm 9 tháng).

Phù hợp với dữ liệu trước đó, những bệnh nhân có biến thể gây bệnh BRCA dòng mầm có PFS dài nhất trong ba nhóm. Dựa trên hoạt động rộng rãi của việc duy trì niraparib ở những phụ nữ đã được điều trị trước đó nhiều với ung thư buồng trứng, bất kể đáp ứng với bạch kim hay tình trạng biến thể, thử nghiệm QUADRA giai đoạn II đã nghiên cứu hoạt động chống khối u của niraparib ở 463 phụ nữ bị ung thư buồng trứng tái phát, có thể đo lường được. Phụ nữ đã nhận được trung bình bốn đợt điều trị trước đó. Hai mươi tám phần trăm phụ nữ có đáp ứng chung với thời gian trung bình là 9 tháng, được cải thiện ở những phụ nữ nhạy cảm với bạch kim, HRD dương tính.

Cần có dữ liệu trưởng thành hơn để xác định liệu độ nhạy bạch kim có phải là dấu hiệu phản ứng với chất ức chế PARP ở phụ nữ có biến thể gây bệnh BRCA hay không và thời điểm tối ưu của chất ức chế PARP như một liệu pháp điều trị hoặc như một liệu pháp duy trì. Trạng thái HRD cũng có thể được sử dụng để dự đoán phản ứng với điều trị PARP trên cơ sở hiểu biết tốt hơn về nhiều gen liên quan đến các con đường sửa chữa tương đồng.

Ung thư vú và u vú là các bệnh lý thường gặp ở phụ nữ, và ngày càng bị trẻ hóa tuổi mắc

III. Chiến lược điều trị ung thư tuyến tiền liệt

Chiến lược điều trị cá nhân hóa cho ung thư tuyến tiền liệt di căn không chỉ dựa vào đặc điểm lâm sàng mà còn phụ thuộc vào các yếu tố di truyền học, bao gồm cả các biến thể BRCA1 và BRCA2. Phát hiện ra rằng di truyền dòng mầm có thể ảnh hưởng đến sự tiến triển của ung thư đã mở ra các cơ hội điều trị mới, đặc biệt là đối với những bệnh nhân có mang biến thể BRCA2.

Một trong những chiến lược điều trị tiềm năng là sử dụng chất ức chế PARP, loại thuốc đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc điều trị các khối u có đột biến liên quan đến sửa chữa DNA, như BRCA. Bằng cách ngăn chặn cơ chế sửa chữa DNA trong tế bào ung thư, các chất ức chế PARP khiến tế bào ung thư chết dần. Điều này đặc biệt hữu ích cho những bệnh nhân có đột biến BRCA2.

Ngoài ra, liệu pháp dựa trên hóa trị liệu platinum đã cho thấy tiềm năng lớn ở các bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt có đột biến liên quan đến việc sửa chữa DNA. Các loại thuốc này giúp làm tổn thương DNA của tế bào ung thư và ngăn chúng tự sửa chữa, từ đó dẫn đến cái chết của tế bào ung thư.

Liệu pháp miễn dịch cũng đang ngày càng trở thành một phần của chiến lược điều trị ung thư tuyến tiền liệt di căn. Các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch giúp tăng cường phản ứng của hệ thống miễn dịch, từ đó tấn công các tế bào ung thư hiệu quả hơn. Những bệnh nhân có đột biến di truyền liên quan đến cơ chế miễn dịch có thể hưởng lợi lớn từ liệu pháp này.

Cuối cùng, việc lựa chọn giữa liệu pháp truyền tín hiệu androgen (liệu pháp hormon) và hóa trị liệu dựa vào các yếu tố như giai đoạn bệnh, tình trạng di truyền và phản ứng của bệnh nhân với các phương pháp điều trị trước đó. Liệu pháp truyền tín hiệu androgen nhắm mục tiêu vào việc giảm hoặc ngăn chặn các hormone thúc đẩy sự phát triển của ung thư tuyến tiền liệt, trong khi hóa trị liệu thường được sử dụng khi bệnh đã phát triển mạnh và không đáp ứng với liệu pháp hormon.

Việc kết hợp giữa điều trị nhắm mục tiêu và các phương pháp điều trị truyền thống, cùng với sự hiểu biết về di truyền học, đang cung cấp cho các bác sĩ những công cụ mạnh mẽ để cải thiện tiên lượng và chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn.

Điều trị ung thư cho những người mang biến thể BRCA1/2 đã có những tiến bộ vượt bậc nhờ sự phát triển của y học cá nhân hóa và các liệu pháp nhắm mục tiêu. Việc hiểu rõ về di truyền không chỉ giúp cá nhân hóa chiến lược điều trị mà còn mở ra những lựa chọn điều trị hiệu quả hơn, giảm thiểu tác động phụ và cải thiện tiên lượng bệnh. Nếu chưa biết cách điều trị bệnh ung thư vú phù hợp, bạn đọc có thể liên hệ Trung tâm phục hồi hệ bạch huyết Mani Healing Care, hotline 0868.06.2703 để được tư vấn và đặt lịch chăm sóc.

Trở lại đầu trang
096.7786.399